On-label vs Off-label/unlicensed
Als een geneesmiddel voor kinderen geregistreerd is, is daarmee redelijk aannemelijk dat bij gebruik volgens de voorschriften de verhouding tussen werkzaamheid en schadelijkheid gunstig is. Dit wordt on-label gebruik genoemd. Indien geneesmiddelen alleen on-label zouden worden voorgeschreven, zou aan kinderen goede farmacotherapie worden onthouden vanwege het beperkte arsenaal geneesmiddelen dat dan tot de beschikking staat. Hierdoor wordt het voorschrijven aan kinderen lastig en doen zich dagelijks situaties voor waarbij artsen genoodzaakt zijn om een middel voor te schrijven dat buiten de geregistreerde dosering, leeftijdscategorie, indicatie en/of toedieningsvorm valt. Dit wordt off-label gebruik genoemd. Een andere situatie is het gebruik van middelen die niet Nederland geregistreerd zijn. Dit gebruik wordt ‘unlicensed’ genoemd. De eigen bereidingen en het modificeren van een geregistreerde formulering tot een andere formulering, bijvoorbeeld het verwerken van tabletten tot een oraal toe te dienen vloeistof, vallen ook onder unlicensed gebruik.
Off-label en unlicensed in de praktijk
In de kindergeneeskunde heeft men zeer regelmatig met het offlabel en unlicensed gebruik te maken. Uit het onderzoek van G. W. ’t Jong blijkt dat 48% van de geneesmiddelen, die in een academisch kinderziekenhuis voorgeschreven worden, niet geregistreerd te zijn bij kinderen. In een algemeen ziekenhuis blijkt 28% van de voorgeschreven middelen niet geregistreerd te zijn. Bij de eerste lijn (huisartsen) is dit percentage lager (15%), maar toch nog aanzienlijk.
Het off-label gebruik kent ook hoge percentages. In een academisch ziekenhuis wordt 18% van de middelen offlabel voorgeschreven. In een algemeen ziekenhuis en bij de huisarts bedraagt dit percentage respectievelijk 44% en 14% .
Veiligheid en effectiviteit van offlabel en unlicensed gebruik
Het hoge percentage aan offlabel en unlicensed geneesmiddelgebruik bij kinderen is mede gebaseerd op het ontbreken van voldoende farmacokinetische en farmacodynamische studies in deze leeftijdscategorie. Dit gebrek aan onderzoek geeft onzekerheid ten aanzien van het juist doseren van geneesmiddelen bij kinderen. Dit stelt kinderen bloot aan zowel over- als onderdosering. Geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat het gebruik bij volwassenen effectief en veilig is, kunnen bij kinderen ineffectief zijn of bijwerkingen geven die niet of zelden bij volwassen optreden. Ook kan het klakkeloos extrapoleren van volwassen doseringen naar kinderen leiden tot onderdosering en gebrekkige effectiviteit.
Cuzzolin et al. beschrijft negen studies waarbij de veiligheid van de offlabel en unlicensed voorgeschreven middelen, bestudeerd wordt. Van deze negen studies lag het percentage offlabel/unlicensed gebruik wat tot bijwerkingen had geleid, tussen 23% en 60%.
Turner et al. beschrijft dat er bij offlabel en unlicensed gebruik circa tweemaal zoveel bijwerkingen voorkomen dan bij on-label gebruik . De correlatie tussen Offlabel/unlicensed gebruik en het voorkomen van bijwerkingen wordt eveneens door Horen et al. bevestigd. Uit dit onderzoek blijkt dat de incidentie van bijwerkingen, als gevolg van Offlabel/unlicensed gebruik, 60% is (bij 12 van de 20 Offlabel/unlicensed voorschriften) .
Off-label/ unlicensed gewenst of ongewenst?
Ofllabel gebruik zegt alleen iets over het toepassen buiten het registratiegebied, in de literatuur is soms wel degelijk evidence voor verantwoord gebruik bij kinderen. Zodoende is het Offlabel/unlicensed voorschrijven niet altijd ongewenst, in individuele gevallen waarin geen alternatief voor handen is, kan het zelfs gewenst zijn.
Juridische status off-label voorschrijven
In artikel 68 van de Geneesmiddel wet wordt bepaald dat Offlabel/unlicensed voorschrijven van medicijnen alleen geoorloofd is wanneer daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen en standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelend arts en apotheker noodzakelijk.
Het landelijk kinderformularium is erkend als richtlijn voor het voorschrijven van geneesmiddelen aan kinderen door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) , De Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) en de door de Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA). Hiermee wordt voldaan aan artikel 68 van de geneesmiddel wet.
Standpunt ‘Offlabel voorschrijven’ NKFK-NVK mei 2009 (tweede herziening)
Bronnen
Labadie J, Diemont WL. De praktijk als leerschool.Bijwerkingen van geneesmiddelen bij kinderen. Pharm Weekbl 2002; 19: 660.
’t Jong GW. (2002). Unlicensed and off-label drug use in children. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam.
Cuzzolin L, Atzei A, Fanos V. Off-label and unlicensed prescribing for newborns and children in different settings: a review of the literature and a consideration about drug safety. Expert Opin Drug Saf. 200; 5 :703-18.
Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, et al. Survey of unlicensed and off-label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigation in Children. BMJ 2000;320:79-82.
Menson EN, Walker AS, Sharland M, et al. Underdosing of antiretrovirals in UK and Irish children with HIV as an example of problems in prescribing medicines to children, 1997-2005: cohort study. BMJ 2006; 332: 1183-7.
Turner S, Nunn AJ, Fielding K, et al. Adverse drug reactions to unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study. Acta Paediatr 1999;88:965-8.
Horen B, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M. Adverse drug reactions and off-label drug use in paediatric outpatients. Br J Clin Pharmacol. 2002;54 :665-70.